慶應義塾大学病院 総合診療科 研究紹介

(2)糖尿病とImmunothrombosis制御異常(黒澤美穂・平橋淳一)

糖尿病患者において血栓症は生命予後を左右する重篤な病態です。血栓症のメカニズムとして最近、“Immunothrombosis”(微小血管で血栓形成が誘導される自然免疫反応)という概念が提唱されています。その構成因子であるhistoneは,クロマチンの構成因子であり核内においてDNAを束ねていることで知られていますが、臓器障害の際に全身に散布され炎症や血栓形成を促進するDAMPs (damage-associated molecular pattern molecules) として注目されています。HistoneのDAMPsとしての血栓形成機序を解明することは「炎症と血栓」の研究において極めて重要な意義を持ちます。私たちは糖尿病における易血栓性の要因としてhistone感受性が亢進しているという仮説をたて、histoneによる血栓形成において白血球接着因子Mac-1を介した好中球・血小板相互作用に着目して研究をすすめています。
実地臨床で使用されている抗血栓薬は多数ありますが、必ずしも根本的治療に結びつかず出血傾向が前景に立つ場合も多くあります。炎症による血栓形成メカニズムを制御する物質として生体内多機能性蛋白であるラクトフェリンがこの系を標的とした治療薬となりうる可能性についても検証を行っています。

慶應大学病院総合診療科

Selected Publications

  1. Hirahashi J, Hanafusa N, Wada T, Arita M, Hishikawa K, Hayashi M, Nangaku M.Aspirin and Eicosapentaenoic Acid May Arrest Progressive IgA Nephropathy: A Potential Alternative to Immunosuppression. Intern Med 54(18):2377-82 (2015)
  2. Marumo T, Yagi S, Kawarazaki W, Nishimoto M, Ayuzawa N, Watanabe A, Ueda K, Hirahashi J, Hishikawa K, Sakurai H, Shiota K, Fujita T. Diabetes Induces Aberrant DNA Methylation in the Proximal Tubules of the Kidney.           J Am Soc Nephrol. 26(10):2388-97 (2015)
  3. Hirahashi J, Kawahata K, Arita M, Iwamoto R, Hishikawa K, Honda M, Hamasaki Y, Tanaka M, Okubo K, Kurosawa M, Takase O, Nakakuki M, Saiga K, Suzuki K, Kawachi S, Tojo A, Seki G, Marumo T, Hayashi M & Fujita T. Immunomodulation with eicosapentaenoic acid supports the treatment of autoimmune small-vessel vasculitis. Sci Rep. 4:6406 (2014)
  4. Hirahashi J, Jo A, Ueda K, Tojo A, Fujita T. Successful treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with eicosapentaenoic acid.      Ann Intern Med 156:755-6 (2012)
  5. Hirahashi J, Hishikawa K, Kaname S, Shimosawa T, Suzuki K, Fujita T et al.  Mac-1(CD11b/CD18) links inflammation and thrombosis after glomerular injury. Circulation 120:1255-65 (2009).
  6. Utomo A, Hirahashi J, Mayadas TN et al. Requirement for Vav proteins in post-recruitment neutrophil cytotoxicity in IgG but not complement C3-dependent injury. J Immunol 180:6279-87 (2008).
  7. Hirahashi J, Mekala D, Ziffle JV, Wagner DD, Shapiro SD, Lowell C, Mayadas TN et al. Mac-1 signaling via Src-family and Syk kinases results in elastase dependent thrombohemorrhagic vaosculopathy. Immunity 25:271-83 (2006).

急性感染症・敗血症の臨床・基礎研究 (担当:藤島清太郎)

健康に暮らしていたヒトが急性感染症によって急に体調を崩し、敗血症と呼ばれる重篤な病態に陥ることがあり、現代においても感染症は侮れない病気の1つです。我が国では、実際多くの急性感染症の患者さんが、救急科や総合内科・総合診療科を受診しています。私たちは、臨床研究・基礎研究を通じてこれらの病態の予防法・治療法の開発を目指しています。

関連する業績

  1. Fujishima S, Gando S, Saitoh D, et al. A multicenter, prospective evaluation of quality of care and mortality in Japan based on the Surviving Sepsis Campaign guidelines. J Infect Chemother. 2014; 20: 115-120.
  2. Hifumi T, Fujishima S, Abe T, et al. Prognostic factors of Streptococcus pneumonia infection in adults. Am J Emerg Med. 2015 (in press)

急性呼吸不全の臨床・基礎研究 (担当:藤島清太郎)

肺炎、急性呼吸促迫症候群などの病気に罹ると、急速に呼吸状態が増悪し、人工呼吸管理などの集中治療がしばしば必要となります。私たちは、臨床研究や基礎研究を通じて、これらの病態の予防法・治療法の開発を目指しています。

関連する業績

  1. Fujishima S, Shiomi T, Yamashita S, et al. Production and activation of matrix metalloproteinase-7 in idiopathic pulmonary fibrosis. Arch Pathol Lab Med. 2010; 134: 1136-1142.
  2. Hayashida K, Fujishima S, Sasao K, et al. Early administration of sivelestat, the neutrophil elastase inhibitor, in adults for acute lung injury following gastric aspiration. Shock. 2011; 36: 223-227.
  3. Fujishima S. Epithelial cell restoration and regeneration in inflammatory lung diseases. Inflammation and Regeneration. 2011; 31: 290-295.
  4. Fujishima S. Pathophysiology and biomarkers of acute respiratory distress syndrome. J Intensive Care. 2014; 2: 32.
  5. Fujishima S, Gando S, Saitoh D, et al. Infection site is predictive of outcome in acute lung injury associated with severe sepsis and septic shock. Respirology. 2015 (in press)